El museo es el más grande en la provincia y único en su estilo en la región,  realizando un amplio trabajo en todo el territorio de la comuna y todo el litoral de San Antonio, tareas en la que colaboran numerosas personas, entre ellos, profesionales, técnicos, estudiantes y particulares.

En sus inicios se llamó “Museo de Ciencias Naturales y Arqueología de San Antonio” y  su nacimiento se registra el 10 de octubre de 1980 en el seno de la masonería local y fomentado por el entonces alcalde de San Antonio, Jorge Domazos Pino.

Sus primeras exhibiciones fueron facilitadas en calidad de préstamo gracias a los estudios de las arqueólogas Fernanda Falabella y María Teresa Planella. Más tarde se llama a los profesores Miguel Arellano y Pedro Ramírez para hacerse cargo, siendo este último quién se  transforme en su primer director, entre 1981 y 1991.

Las colecciones de insectos y moluscos facilitadas en calidad de préstamo son retiradas en 1991 y donadas a Chillan. En el año 1992 los hermanos Cristian y José Luis Brito Montero realizan la donación de 450 piezas al museo, iniciando con ello la primera colección propia del Museo, que fue recibida por el alcalde de la época, Elidió Soto Soto.

El MUSA se ha alojado en varias instalaciones durante su vida. Su primera ubicación fue en  avenida Ramón Barros Luco 2347, actual dependencia que alberga la Dirección de Obras, Recursos Humanos y DAF de la Municipalidad de San Antonio. Sin embargo, tras el terremoto del 3 de marzo de 1985 debió ceder el espacio para el funcionamiento de la alcaldía, trasladándose por casi dos años a una sala de clases en el Liceo Comercial.